Vjeruje se da su ga Grci prozvali po Jadrtovačkom blatu (grč. Kopranon), gdje i danas Krapljani imaju svoje vinograde. Druga verzija kaže da je u doba velikih plima, za kojih je more ulazilo u konobe, Krapanj bio sav pod vodom. Kad se more povlačilo, na rubnovima otoka ostajalo bi blato (mulj).

Prije nego je počelo naseljavanje otočića, sav je otočić bio pokriven zelenom šumom i bio je, prema starim spisima, ponos pokrajine. Otok Krapanj pripadao je nekada šibenskom Kaptolu koji ga je prodao šibenskom plemiću Tomi Juriću.
Na Krapnju je vlasnik otoka Toma Jurić počeo graditi kapelicu. Gradnja kapele započeta je 1436. godine nakon odobrenja Pape Eugena IV.

U svojoj oporuci Toma Jurić određuje da otočić pripadne franjevcima. Pet sinova Tome Jurića sastaju se 5. prosinca 1446. godine s franjevcima radi dogovora o sudbini otoka. Dogovoreno je da se na otoku ne smije graditi, da se zemljište ne smije darovati ni prodavati, te da se ne dopušta ispašu na otoku. Crkva Sv. Križa u Krapnju posvećena je 1523.

Naseljavanje Krapnja započelo je kao posljedica turskih prodora te bijegom stanovništva u sigurnija područja. Već oko 1500. g. na Krapnju je bilo oko 200 seoskih kuća (don Krsto Stošić, Sela šibenskog kotara). Nastanivši se na otoku bez izvora pitke vode, pašnjaka i obradive zemlje na kojoj bi bio moguć normalan život, došljaci su se vrlo brzo počeli okretati moru i preživljavati od mora.